来源：健康报

受访专家：北京大学人民医院血液病研究所  黄晓军

在人体的骨髓里，每1000个细胞中只有不到2个是造血干细胞，数量貌似不多，但是它们每天都产生1000亿个血细胞来维持机体运转，因此也被称为生命的“种子”细胞。凭借其强大的生命力，造血干细胞移植是治疗绝大多数恶性血液病的有效方式。多年来，我国在该领域持续不断收获原创方案。近日在山东省青岛市召开的中国医师协会第十七届血液科医师年会暨2023年中国血液病大会上，大会主席、北京大学人民医院血液病研究所所长黄晓军教授分享了他在造血干细胞领域深耕的经验，以及在推进原始技术创新中的思考。
高龄白血病患者 也能获得救治机会

2022年5月，77岁的患者张先生从北京大学人民医院康复出院。半年前，他被诊断为高危白血病，伴有高血压、糖尿病、阵发性心房纤颤等合并症，曾辗转多家医院，接受了靶向药物治疗后，仍无满意疗效。
　　造血干细胞移植为张先生带来一线治愈的希望，但也存在风险。在2005年以前，全世界绝大多数移植患者年龄被限制在55周岁以下。

“患者在移植前期需要进行大剂量化疗，来摧毁原有的造血功能和免疫功能，之后再输入造血干细胞，进行造血功能和免疫功能重建。这一过程中，有一系列细节问题需要解决。”北京大学人民医院血液科主任黄晓军解释，一方面，在移植前期，患者年龄越大、身体机能越弱，对于化疗耐受就越差；另一方面，移植物抗宿主病是移植后失败的主要原因之一，这严重制约着老年造血干细胞移植的生存率。

针对这些关键的临床问题，黄晓军带领团队进行了10余年的探索：在移植前预处理中，为患者制定个性化策略，调整药物的组成、剂量、顺序，逐渐形成针对不同年龄、不同疾病患者的移植前分层预处理机制，以便最大程度减轻化疗药物毒性对患者的影响，并尽可能增强患者的免疫力。针对移植后移植物抗宿主病的问题，团队经过系统性技术改造，创建了适这些原创的治疗方案，不断刷新能够接受骨髓移植患者的年龄上限。到2017年，北京大学人民医院血液科可以为65周岁以下患者进行骨髓移植。2022年，77岁的张先生接受了个性化治疗，经历了接近3个月的化疗后进行半相合移植治疗，在出仓护理后重获新生。这是截至目前亚洲最高年龄的移植纪录，该方案也为更多老年患者提供了治疗选择。

这些临床进展来自黄晓军团队提出并不断优化、丰富的“北京方案”。

实用且可重复 创新才有说服力
时间回到1981年，中国工程院院士陆道培在北京大学人民医院完成了国内第一例异基因骨髓移植。那时候，骨髓配型是骨髓移植领域医患面临的共同难题。由于存在免疫屏障，造血干细胞移植仅限于白细胞抗原“全相合”，否则极易发生严重排异反应。而即便是同胞兄弟姐妹，与患者白细胞抗原“全相合”的概率也仅为25%，供者来源匮乏，制约了骨髓移植技术的发展。

当时，医学界也在探索“半相合”移植技术，T细胞是其中重要的“开关”，但它具有攻击性，会导致免疫阻抗。“能不能换一个思路？”黄晓军思考：可以保留T细胞并对其进行改造，使其在移植后能够降低攻击性，避免其攻击患者自身组织，实现免疫耐受，同时保留T细胞对白血病细胞的杀伤作用。
黄晓军带领团队开始研究，2000年，团队为第一名患者进行半相合骨髓移植并获得成功。2004年，团队完成58例半相合移植的研究论文首次在《北京大学学报》上发表。数据显示，同胞作为供者配型的成功率从25%提高至75%。这意味着此前供者匮乏的瓶颈问题已获得突破。

但是，这一颠覆传统认知的结论要得到国际同行的认可并非易事。“有实用性的技术、能说服同行的创新才是靠谱的。只有被反复验证了，才会被同行相信、接受。”黄晓军意识到，要借鉴国际通用的标准，用规范的方式去验证，“早期我们一例一例地做回顾性分析。后来，我们知道了前瞻性研究，就去注册，按照标准做，再后来做多中心大样本研究。”
2008年起，“半相合”配型技术开始得到国际同行的关注，并得到了国际多名业界权威专家的肯定和赞誉。“北京方案”被写入国际骨髓移植权威教材《托马斯移植》第5版，并被美国及英国的骨髓移植协会、美国国家癌症研究所相关指南及共识引用。

20多年间，“北京方案”也在不断“成长”：从创立体内免疫调节（G-CSF）解决供者问题起步，到创建植入不良有效防治和移植后复发防治新方法，再到分层治疗、个性化治疗方案，研究团队逐个击破临床问题的同时，也逐步形成一个完全由中国医生建立和优化的临床方案和科学系统。

2021年，北京大学血液病研究所造血干细胞移植突破万例。2000—2023年，半相合移植治疗白血病的3年以及3年以上生存率，由原来的百分之十几上升至70%左右，明显优于常规化疗的疗效，在部分种类的白血病治疗上，达到了和同胞全合疗效一致的水平。目前，在全国的移植手术中，62.6%为半相合移植，其中超过95%为“北京方案”。

创新是系统工程 “冷点”也能变“热点”

“凝练问题非常重要，因为它决定了原创的程度。”在黄晓军看来，临床工作为原始技术创新提供了肥沃的土壤，“因为临床治疗和诊断方案都可能存在缺陷，每个医生其实只要坚持挖掘临床问题，带着好奇心，花时间去分解、去凝练，就有机会提出科学问题。”

“临床研究特别要注意系统性，因为治病需要实现的是一个综合的效果。比如骨髓移植这项系统工程，不仅要解决供者、配型问题，保证输入干细胞功能良好，还要实现大剂量放化疗预处理，要在移植后预防抗宿主病、实现免疫重建等。只有系统性地做工作，才能真正获得更好的临床疗效。”黄晓军强调，要总结前人成败得失，要静下心来坚持自己的方向，不能跟风。“研究方向不能随便改，改多了就不容易形成体系，反而解决不了临床问题。”

真正的原创技术推广会有滞后性。2008年以后，黄晓军团队陆续发表了大量论文，业界同行才关注到这个研究方向，纷纷跟进，把当时的“冷点”做成了如今的“热点”。

“对于创新，不要盲目崇拜权威。权威也有局限性，我们要有一定的挑战精神。”黄晓军还记得早年间做过的一项试验，当时的结果，和一名权威研究者发表的结果相反。

“我一开始认为是自己做错了，但是有同行提醒我说，为什么不相信自己呢？”于是，黄晓军重复试验，确认自己的结论是成立的，而且发现是由于双方试验条件不一样，导致得出的结果相反。在黄晓军看来，两个结论是彼此有协同的关系，提示未来可以尝试更好的研究方法。“科学是要求异不是求同。尤其是有临床疗效、有用的，就是我们要坚持的。要相信自己。”黄晓军说。
技术碰撞“火花”   创新发展未来可期

多达20余类、70多种的恶性血液病，曾一度被认为是“绝症”。随着造血干细胞移植技术不断成熟，单克隆抗体、靶向治疗、CAR-T等新技术相继取得进展。研究者也在尝试让这些新技术碰撞“火花”，为血液肿瘤患者无病生存提供更多可能。

“目前，在血液肿瘤方面，防止复发和造血保护是重点问题；血液微环境、造血分子调控机制等颇具转化潜力；在精准诊断方面，如分子诊断、流式诊断、中间细胞检测、微小残留检测等都有不错的进展。”黄晓军介绍。

值得期待的是，血液系统也是基础研究非常重要的领域。从医学发展的历史来看，不少肿瘤领域的原创研究都源自血液病。那么，如何强化基础研究，做到“提出真问题，真解决问题”。黄晓军认为，临床研究与基础研究是彼此支撑、相互推进的关系。“北京方案”就是先从临床研究建立起技术体系，再根据临床问题，从基础研究中找答案。

2019年，北京大学人民医院正式获批成为国家血液系统疾病临床医学研究中心。“中心致力于整合临床医学研究资源和创新力量；做规范性治疗的推广普及，带动整个行业水平的提升；建立完善的数据库，并形成全国共享平台；将技术下沉持续推进，让更多患者获益。”黄晓军说。